Tessuto adiposo, obesità viscerale e infiammazione

Il tessuto adiposo nei mammiferi è presente in due forme:
– BAT (tessuto adiposo bruno)
– WAT (tessuto adiposo bianco).

Il tessuto adiposo bruno (BAT) ha come principale funzione quella della termogenesi indipendente dal brivido, ossia un processo di produzione del calore, attraverso il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa, che interviene durante l’esposizione al freddo. Questo tipo di termogenesi senza contrazione muscolare è il modo principale per generare calore nei mammiferi ibernanti e nei neonati.
L’uncoupling protein-1, o UCP-1 o termogenina, è una proteina disaccoppiante espressa all’interno della membrana mitocondriale del BAT, che genera energia sotto forma di calore dalla fosforilazione non-ossidativa.

Il BAT è caratterizzato da un basso numero di cellule adipose, molto ricche di mitocondri e molto vascolarizzate. Risponde rapidamente alla stimolazione simpatica che stimola la produzione di calore. Nell’uomo adulto è localizzato in depositi a livello cervicale, sopraclavicolare, ascellare e paraventrale.

Il tessuto adiposo bianco (WAT) è quello più comune, in esso viene accumulato il triacilglicerolo (trigliceridi) e da esso i lipidi sono mobilizzati come FFA, utilizzati come substrati per generare ATP attraverso la fosforilazione ossidativa.
Il WAT produce adipochine ed è suddiviso nei depositi sottocutaneo e viscerale. Contiene adipociti, pre-adipociti, cellule endoteliali, fibroblasti, vari tipi di leucociti e in particolare macrofagi. Adipociti, preadipociti e macrofagi hanno funzioni metaboliche e infiammatorie e rendono il WAT capace di rilasciare diversi mediatori con diversi effetti biologici, i macrofagi in particolare rilasciano specifiche molecole infiammatorie.

I macrofagi sono fagociti mononucleati, localizzati in quasi tutti i tessuti con morfologia, localizzazione e funzioni tessuto-specifiche. I macrofagi attivati rilasciano citochine e molecole attive, come NO, TNF-α, IL-6 e IL-1 sia nell’infiammazione acuta, sia nell’obesità. I macrofagi che derivano dal midollo osseo raggiungono il tessuto adiposo per diapedesi, ma si possono differenziare anche dai pre-adipociti e dalle cellule staminali mesenchimali nel tessuto adiposo.

L’accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo è proporzionale all’entità della massa grassa ed esiste una correlazione tra le dimensioni degli adipociti, l’abbondanza di macrofagi contenuti e le loro funzioni. Oltre ai macrofagi possono infiltrare il tessuto adiposo anche altre cellule immunitarie, come i linfociti T.

In condizioni normali, gli adipociti accumulano lipidi e regolano l’omeostasi metabolica e i macrofagi si attivano nella risposta infiammatoria. Tuttavia, entrambi i tipi di cellule possiedono la capacità di espletare entrambe le funzioni. I macrofagi sono la maggior fonte di TNF-α, mentre gli adipociti producono un terzo dell’IL-6 circolante nei pazienti obesi. Pertanto gli accumuli di macrofagi nel WAT possono contribuire alla produzione di mediatori infiammatori sia da soli, sia in cooperazione con gli adipociti.

Nell’obesità, come condizione di eccesso energetico secondario ad ipernutrizione, si altera l’omeostasi metabolica sistemica, si sviluppa l’obesità viscerale e la conseguente attivazione di un processo infiammatorio da parte del WAT. Questa risposta infiammatoria viene controbilanciata dall’attivazione dell’asse HPA e del sistema nervoso autonomo. Ne consegue un aumento dei glucocorticoidi, che inducono lo sviluppo e la differenziazione dei preadipociti in adipociti e favoriscono un aumento del WAT.

Il WAT infiammato è caratterizzato da un rimodellamento cellulare. Gli adipociti aumentano di numero (iperplasia) e di dimensioni (ipertrofia). L’ipertrofia è indotta dall’aumentato accumulo di grassi e dall’aumentata espressione di mediatori infiammatori. Gli adipociti ipertrofici, a loro volta, fanno virare la risposta immunitaria verso la produzione di ulteriori molecole infiammatorie con conseguente aumento di infiltrato macrofagico. L’ipoperfusione, secondaria al’aumento rapido della massa adiposa induce ipossia che contribuisce ad aumentare la situazione infiammatoria.

Il tessuto adiposo viscerale, rispetto al tessuto adiposo sottocutaneo, produce una maggiore quantità di marker infiammatori, una maggiore produzione di adipochine proinfiammatorie e protrombotiche ed è caratterizzato da una maggiore attività lipolitica, con maggiore rilascio in circolo di acidi grassi liberi (FFA) rispetto al tessuto adiposo sottocutaneo. Differente è anche il drenaggio venoso, quello viscerale è diretto al circolo portale, mentre quello del tessuto adiposo sottocutaneo è diretto al circolo sistemico.

Gli FFA attivano sia i macrofagi, sia la produzione di adipochine infiammatorie negli adipociti attraverso i Toll-like receptors 4 (TLR). Questi sono recettori dell’immunità innata, sono espressi nel WAT (soprattutto dagli adipociti, preadipociti, macrofagi e cellule endoteliali ) e sono aumentati nei soggetti obesi.

Il lipopolisaccaride (LPS) è un altro fattore in grado di attivare i TLR4. Esso è continuamente prodotto dai batteri Gram-negativi nell’intestino, aumenta a seguito di diete ad alta percentuale di grassi, è assorbito dai capillari intestinali ed è trasportato dalle lipoproteine. I microbi intestinali hanno quindi un ruolo nell’induzione dell’infiammazione cronica secondaria ad obesità e i gram-negativi in particolare attivano anche direttamente i macrofagi.

Nel WAT degli obesi, gli organelli intracellulari, in particolare i mitocondri e il reticolo endoplasmatico, sono molto sensibili agli stress metabolici. Inoltre, la situazione ipossica nel WAT espanso comporta una aumentata produzione di specie reattive dell’ossigeno che condizionano lo sviluppo di stress ossidativo.

I segnali metabolici sia dai fattori extracellulari, sia da quelli intracellulari (mitocondri e reticolo endoplasmatico), culminano con l’attivazione, principalmente attraverso i TLR4, dell’NFkB, un fattore di trascrizione responsabile della produzione di mediatori infiammatori. La via dell’NFkB rappresenta quindi il principale fattore responsabile dell’infiammazione metabolica indotta dall’obesità.

Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina.

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