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La cute come organo neuroimmunoendocrino e l’epidermide come tessuto sensoriale


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Fattori psicologici, quali lo stress, hanno un ruolo significativo nello sviluppo e nell’esacerbazione di vari disturbi cutanei

Da tempo le ricerche in campo psicodermatologico hanno enfatizzato il ruolo significativo di fattori psicologici, quali lo stress, nello sviluppo e nell’esacerbazione di vari disturbi cutanei. In particolare è stata studiata la dermatite atopica, una malattia cronica infiammatoria e pruriginosa caratterizzata da un’infiammazione eczematosa della cute ad andamento cronico e con prurito severo.

Allergia e aspetti psicologici sono strettamente connessi tra loro come la cute e il cervello, che derivano embriologicamente dall’ectoderma. Si potrebbe affermare che ogni fattore neuronale che gioca un ruolo nel cervello viene anche trovato nelle cellule funzionali della cute (come cheratinociti e fibroblasti), così pure nelle cellule residenti nella cute (mastociti, cellule di Langerhans) o nelle cellule immunologiche in sede cutanea (cellule T, cellule presentanti l’antigene, macrofagi, granulociti ecc.).

La cute attualmente viene considerata un attivo organo neuroimmunoendocrino ed è stato evidenziato il concetto di rete interattiva tra nervi cutanei, assi neuroendocrini e sistema immunitario.

La cute funziona come un’attiva barriera metabolica che separa l’omeostasi interna dall’ambiente esterno. È esposta ai diversi stimoli esterni, rappresentati da radiazioni solari e termiche, energia meccanica, cambiamenti di umidità e/o insulti chimici e biologici, ma anche a stimoli mentali. Per mantenere la propria integrità e l’omeostasi sistemica è dotata della capacità di riconoscere ed integrare i diversi segnali con un alto livello di specificità.

Toll-like receptors (TLRs)
I Toll-like receptors (TLRs) hanno un ruolo fondamentale di ricognizione nei confronti dei patogeni. Sono recettori espressi dalle cellule circolanti, dall’epitelio delle vie aeree e da molti tipi di cellule cutanee (come cheratinociti e cellule di Langerhans nell’epidermide e da molte altre nel derma). Hanno il ruolo di riconoscere la presenza di componenti di microorganismi (batteri, funghi e virus) che tentano di invadere la cute e quello di iniziare le risposte immunitarie innate.

Pathogen-associated molecular pattern (PAMPS)

I pathogen-associated molecular pattern (PAMPS) sono delle molecole associate a gruppi di patogeni che sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario innato. Queste molecole sono correlate ad alcuni agenti microbici, sono essenziali per la loro sopravvivenza e non sono presenti nelle cellule dei mammiferi. Esse includono l’LPS (lipopolisaccaride) per i batteri Gram-negativi o i peptidoglicani per i Gram-positivi.

Interazione tra TLR e PAMPS

I PAMPS sono riconosciuti dai TLR. La stimolazione di questi recettori attiva una via di segnalazione che comporta l’induzione di geni anti-microbici, citochine proinfiammatorie (IL-1β, TNF-α, IL-6) e prostaglandine.

I TLR condividono con il recettore dell’IL-1 la stessa cascata di segnalazioni che comporta l’attivazione dell’NFkB. Questo è un fattore di trascrizione chiave per promuovere l’espressione di geni coinvolti nella risposta immunitaria e in particolare di quelli che codificano citochine infiammatorie. Pertanto, l’attivazione dei TLR contribuisce ad attivare le risposte infiammatorie, ma anche la fagocitosi e il rilascio di molecole antibatteriche non-specifiche e peptidi antimicrobici.

L’attivazione dei TLR può portare all’apoptosi per eliminare le cellule infettate e facilita anche lo sviluppo delle risposte immunitarie adattive, sia permettendo alle cellule presentanti l’antigene di attivare con più efficacia le cellule T, sia mediante la produzione e il rilascio di citochine (con conseguente differenziazione della risposta in Th1 o Th2 a seconda del patogeno).
I TLR sono espressi nella cute, nelle cellule epiteliali delle vie aeree e dell’intestino e, a livello di queste barriere difensive, hanno un ruolo fondamentale nella ricognizione nei confronti dei patogeni prima che questi raggiungano il sangue o i tessuti degli organi interni. Alcuni di essi sono implicati nella patogenesi di malattie cutanee, come la dermatite atopica e la psoriasi.

Alcuni effetti neuroimmunoendocrini della cute

La cute, come organo neuroendocrino locale, sintetizza i derivati della POMC, CRH, urocortina, catecolamine, acetilcolina e vitamina D. È il sito di attivazione degli steroidi, ad esempio converte il 5 α-diidrotestosterone ad estradiolo e il T3 a T4. Inoltre, mediante le fibre terminali e la ricca rete vascolare può utilizzare un ulteriore meccanismo per esprimere le sue funzioni neuroendocrine.

Le cellule cutanee, esprimendo recettori e producendo neuropeptidi e neurotrasmettitori, consentono alla cute di intervenire e modulare la comunicazione multidirezionale tra cervello, sistema endocrino, sistema immunitario e organi periferici.

Le interazioni neurocutanee influenzano una varietà di funzioni fisiologiche e fisiopatologiche, compresa la crescita cellulare, l’immunità, l’infiammazione, il prurito e la guarigione di ferite. Questa interazione è mediata dai nervi afferenti del sistema nervoso periferico e autonomo che rilasciano neuromediatori e attivano specifici recettori su molte cellule bersaglio della cute.

La cute, a partire dall’epidermide, è innervata dalle fibre nervose primarie afferenti, inviate dai neuroni sensoriali del sistema nervoso periferico (SNP) e costituite prevalentemente da fibre C, senza rivestimento mielinico. Queste innervano le cellule epidermiche o rimangono come terminazioni libere e sono coinvolte nelle sensazioni somatiche. Queste fibre afferenti somatiche rispondono a diversi stimoli fisici e chimici e rilasciano neuropeptidi come:
- tachichinine (famiglia di neuropeptidi, comprendenti sostanza P, neurochinina A e B e coinvolti in molte azioni, tra cui la trasmissione nocicettiva, l’infiammazione neurogenica e l’aumento delle citochine infiammatorie, come IFN-γ TNF-α, IL-1 e IL-6),
- CGRP (calcitonin gene-related peptide),
- VIP (peptide intestinale vasoattivo), ecc.

Infiammazione neurogenica cutanea

Inoltre, oltre agli stimoli esogeni anche gli stimoli endogeni, come variazioni del pH, ormoni, citochine, proteinasi e altre sostanze rilasciate da varie cellule coinvolte nei processi infiammatori, inducono l’attivazione dei neuroni primari afferenti in molti organi, compresa la cute.
I neuropeptidi rilasciati dai neuroni sensoriali inducono un ampio spettro di reazioni infiammatorie. Questi effetti prodotti dalle tachichinine (Sostanza P, neurochinina A e B) e CGRP sono collettivamente definiti infiammazione neurogenica. Oltre al rilascio di tachichinine, nel terminale delle fibre C, vengono rilasciate citochine proinfiammatorie, soprattutto IL-6, che contribuiscono a sostenere l’infiammazione.

Le fibre nervose autonome rappresentano una minoranza delle fibre cutanee, producono prevalentemente neurotrasmettitori, come acetilcolina e catecolamine, ma possono produrre anche neuropeptidi, come CGRP e VIP che possono essere coinvolti nella regolazione della sudorazione e della vasoregolazione. Inoltre, i classici neurotrasmettitori autonomi possono essere generati anche da cellule non neuronali come i cheratinociti. Sono stati descritti recettori muscarinici e nicotinici dell’acetilcolina sui cheratinociti e sulle cellule di Langerhans, indicando un ruolo dei neuromediatori autonomi nell’infiammazione e nelle funzioni cutanee.

Molte cellule che esprimono recettori per i neuropeptidi sono in grado di generare anche delle peptidasi che degradano i neuropeptidi stessi ponenendo fine in tal modo allo stimolo infiammatorio dei neuropeptidi. Anche le cellule che sintetizzano i recettori per i neurotrasmettitori Ach e NA generano enzimi che controllano gli effetti di queste molecole. Pertanto, il controllo dell’infiammazione neurogenica cutanea è sottoposta a questa stretta interazione tra neuromediatori, recettori ed enzimi che degradano i neuropeptidi.

L’infiammazione neurogenica comprende quindi una serie di risposte infiammatorie, vascolari e non vascolari, stimolate dall’attivazione di neuroni sensoriali primari, con conseguente rilascio di neuromediatori infiammatori che comporta un’infiammazione neuro-mediata. I neuromediatori sono rilasciati principalmente da neuroni e comprendono oltre ai neuropeptidi (CGRP e tachichinine) anche le neurotrofine come il nerve growth factor.

Proprietà simil-neuronali delle cellule epidermiche

Nella cute, oltre alle fibre afferenti dei neuroni sensoriali, sono coinvolte nelle sensazioni somatiche anche tutte le cellule dell’epidermide (cheratinociti, melanociti, cellule di Langerhans e cellule di Merkel). Queste cellule infatti esprimono proteine sensoriali e neuropeptidi che regolano il sistema neuro-immuno-cutaneo (NICS) e hanno quindi un ruolo nel sistema sensoriale epidermico.
Molte proteine sensoriali espresse dalle cellule epidermiche sono uguali a quelle trovate nei neuroni. Queste proteine sono principalmente proteine transmembrana che permettono la trasformazione dello stimolo, come tatto, pressione osmotica, temperatura o stimolazioni chimiche in messaggi intracellulari biochimici. Queste proprietà simil-neuronali permettono all’intera epidermide di avere funzioni sensoriali. Tra queste proteine sensoriali la famiglia dei TRP (transient receptor potential) sono i più importanti e il più espresso nell’epidermide è il TRPV1 (TRP Vanilloid 1). Esso è espresso nei neuroni coinvolti nella trasmissione del dolore e nell’infiammazione neurogenica, ma anche nei cheratinociti, che pertanto sono in grado di comunicare con i neuroni.

L’epidermide può essere quindi considerata un vero tessuto sensoriale dove le proteine sensoriali e le proprietà simil-neuronali consentono alle cellule epidermiche di partecipare alla percezione della superficie cutanea attraverso interazioni con le fibre nervose.

Cute come organo di comunicazione

La cute è un organo di comunicazione.Le cellule epidermiche connettono la cute con la mente, attraverso una complessa rete di comunicazione strettamente correlata al sistema neuroendocrino e immunitario, e le cellule di Langerhans e i mastociti sono le cellule chiave per colmare la lacuna tra i due sistemi nella cute.

Le cellule di Langerhans sono cellule dendritiche che processano e presentano l’antigene ai linfociti Th e, dopo aver legato l’antigene, migrano dall’epidermide ai linfonodi locali per iniziare il processo protettivo immunitario. Esse partecipano alle funzioni endocrine attraverso il metabolismo della vitamina D e la produzione di neurormoni. Influenzano la permeabilità dei vasi sanguigni, sono implicate nella guarigione delle ferite, nel prurito e in diverse malattie dermatologiche come la psoriasi.
Le cellule epidermiche modulano le informazioni sensoriali di tatto e dolore. Ad esempio dopo esposizione ai raggi ultravioletti (UV) attivano una diminuzione della soglia al dolore ed effetti immunomodulatori attraverso il rilascio di POMC (proopiomelanocortina).

Si parla di sistema neuro-immuno-cutaneo
Le cellule epidermiche agiscono quindi sul sistema nervoso a livello locale e centrale e il cervello, a sua volta, può influenzare la cute e in via efferente stimolare i tessuti bersaglio, per esempio durante l’infiammazione neurogenica. Perciò la comunicazione cervello-epidermide è multidirezionale e ha portato a coniare la definizione di sistema neuro-immuno-cutaneo (NICS).

Il NICS sta a indicare che neuroni sensoriali, cheratinociti, melanociti, cellule di Langerhans e cellule di Merkel condividono lo stesso linguaggio e sono tutti in grado di recepire i messaggi inviati dai neuromediatori (ampiamente coinvolti nella fisiologia cutanea e nella risposta agli stimoli). Le cellule cutanee sono quindi in grado di riconoscere i rilevanti segnali biologici trasmessi attraverso i neuromediatori con alta specificità in quanto sintetizzano sia i neuromediatori, sia gli stessi recettori.

Questa capacità neuroendocrina è critica per l’attività del NICS e gli effetti principali sono i seguenti:
La sostanza P (SP) gioca un ruolo chiave nella sensibilizzazione al dolore e comporta degranulazione dei mastociti.
La POMC e derivati sono degli immunomodulatori (vengono prodotti ad esempio dopo irradiazione UV e l’α-MSH, in particolare, è un immunosoppressore per antagonismo con l’IL-1 proinfiammatoria, mentre stimola l’IL-10 antinfiammatoria).
Le neurotrofine come il nerve growth factor (NGF) sono proteine mitogene che stimolano anche la crescita delle fibre nervose, regolano la sintesi dei neuropeptidi e sono aumentate nella psoriasi e nella dermatite atopica.
Le catecolamine agiscono come fattori infiammatori.
L’acetilcolina, il calcitonin-related- peptide (CGRP), il peptide intestinale vasoattivo (VIP) e il neuropeptide Y (NPY) agiscono in modo vario e, a seconda della situazione, possono avere effetti antinfiammatori.

In generale, il NICS agisce localmente, a livello dell’infiammazione neurogenica, ma si ritiene che interessi l’intero organismo attraverso le vie endocrine e neurocrine.  La cute non è quindi una barriera statica, ma un complesso tessuto sensoriale che comunica con il sistema nervoso, il sistema endocrino e immunitario al fine di mantenere e proteggere l’omeostasi interna. Ha profonde implicazioni psicologiche ed esiste una relazione tra fattori psicologici, stress e malattie cutanee. Queste nuove conoscenze, in continuo sviluppo, concordano con la visione omeopatica di tipo sistemico e contribuiscono a fornire spiegazioni scientifiche atte a chiarire il concetto di psora nella teoria dei miasmi.

Approfondimenti su- neuropeptidi, neurotrofine e infiammazione nella cute

Le tachichinine sono una famiglia di neuropeptidi, comprendenti la sostanza P (SP) e le neurochinine A e B, che possono modulare l’infiammazione nella cute per effetti diretti su diverse cellule bersaglio nella cute normale ed infiammata.

L’espressione delle tachichinine può essere regolata da mediatori proinfiammatori come il lipopolisaccaride, l’IL-1 e le neurotrofine (NGF).
La SP, rilasciata dai neuroni sensoriali dopo vari tipi di stimoli nocivi, provoca in generale eritema, edema e prurito, media la sintesi di istamina dai mastociti e il rilascio di TNF-α e altre citochine infiammatorie. La SP e la neurochinina A sono anche in grado di stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie nei cheratinociti.

Lo stress, attraverso il rilascio di SP e altri neuropeptidi, può stimolare la degranulazione dei mastociti e modulare l’infiammazione neurogenica e il prurito. Inoltre, diverse cellule immunitarie producono SP in caso di stress, di infezione o infiammazione.
In alcune malattie cutanee infiammatorie, come la psoriasi, la dermatite atopica e la dermatite da contatto, si riscontra nelle fibre nervose epidermiche un incremento di SP.

Il VIP (Peptide Intestinale Vasoattivo) ha effetti antinfiammatori. Nella cute è localizzato nelle fibre nervose associate ai vasi del derma, ghiandole sudoripare, follicoli piliferi, corpuscoli di Merkel ed è connesso anatomicamente con i mastociti e con le cellule immunitarie.
Provoca vasodilatazione, inducendo una sintesi di NO, proliferazione e migrazione di cheratinociti, sudorazione e può essere coinvolto nell’infiammazione neurogenica. Interviene nella neuroimmunomodulazione e ha un ampio spettro di effetti antinfiammatori. Nei linfociti T umani modula la secrezione di IL-2 e promuove la risposta Th2, sopraregola la produzione di IL-10 e sottoregola la produzione di citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6).

Nelle lesioni cutanee di pazienti con psoriasi il VIP è aumentato, mentre la sua concentrazione e diminuita nella dermatite atopica.
Il PACAP (Pituitary adenylate cyclase activated polypeptide) appartiene alla famiglia del VIP. È stato localizzato nelle fibre nervose cutanee, in particolare attorno ai vasi, ai follicoli piliferi e alle ghiandole sudoripare. Modula le risposte infiammatorie cutanee, può avere effetti proinfiammatori sulle cellule endoteliali durante l’infiammazione acuta, ma esercita effetti antinfiammatori in condizioni infiammatorie croniche. In generale media effetti antinfiammatori e neurotrofici.

Il CGRP (Calcitonin gene-related peptide) è uno dei più importanti neuropeptidi cellulari ed è spesso associato ai mastociti, cellule di Merkel, melanociti, cheratinociti e cellule di Langherans. Media effetti antinfiammatori e neurotrofici e in particolare induce proliferazione dei cheratinociti.

I peptidi della proopiomelanocortina (POMC) sono stati riscontrati anche nella cute e sono espressi dai melanociti, cheratinociti, cellule di Langerhans, mastociti, fibroblasti e cellule immunitarie. Includono l’ACTH, la β lipotrofina, l’α, β e γ-MSH e la β-endorfina.
L’α-MSH, oltre a stimolare la produzione di melanina ha un’azione immunoregolatoria e antinfiammatoria, antagonizza gli effetti delle citochine proinfiammatorie (IL-1) e stimola la produzione di IL-10.

I neurotrasmettitori adrenergici e colinergici hanno un ruolo molto importante nell’omeostasi cutanea e nell’infiammazione.
Le catecolamine sono state riscontrate nelle fibre nervose, nei cheratinociti e nei melanociti e possono regolare l’attività delle natural killer (NK) e monociti. La differenziazione dei linfociti Th, in risposta ad un antigene, può essere influenzata dall’attività nervosa simpatica locale.
I recettori nicotinergici e muscarinergici hanno diversi effetti sui cheratinociti.

La regolazione colinergica dell’infiammazione è un’importante meccanismo che permette un controllo centrale sull’infiammazione localizzata. Durante l’infiammazione afferenze vagali trasmettono i segnali al cervello e, viceversa, l’attivazione di fibre efferenti vagali comporta una soppressione dell’infiammazione. In particolare la stimolazione della subunità α-7 del recettore acetilcolinico riduce la trascrizione dell’ NFkB e inibisce il rilascio di citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6).

Le neurotrofine, come il nerve growth factor (NGF), sono una famiglia di fattori di crescita nervosa. La loro produzione è collegata alle esperienze ed intervengono nell’infiammazione neurogenica. A livello cutaneo le neurotrofine sono espresse dai neuroni sensoriali e simpatici e da cellule non neuronali. Il NGF in particolare risulta aumentato sia nel sangue, sia nell’ipotalamo e nell’ippocampo in caso di privazione materna e vari tipi di stress psicosociale. A livello cutaneo è un potente mediatore nei processi neuroinfiammatori, stimola il numero e la degranulazione dei mastociti, induce proliferazione dei cheratinociti, è sopraregolato nei neuroni associati a zone cutanee infiammate, è implicato nella patogenesi del prurito ed è aumentato nella psoriasi e nella dermatite atopica.

Malattie cutanee croniche

La psoriasi è una malattia cutanea cronica infiammatoria che è stata associata a un profilo citochinico Th1 e più recentemente Th17. Si associa ad una normale risposta HPA (asse ipotalamo-ipofisi-surrene) e ad una incrementata reattività dell’asse della midollare surrenalica.
La dermatite atopica (AD) è una malattia cronica infiammatoria associata ad una predisposizione atopica e correlata ad un profilo citochinico di tipo Th2. Si associa ad un livello basale di cortisolo normale e ad un livello di catecolamine elevato ma, in risposta allo stress, si ha una ridotta risposta dell’asse HPA ed un incremento dell’asse della midollare del surrene. Lo stress provoca aggravamento della AD attraverso l’infiammazione neurogenica SP-dipendente e alterazione del profilo citochinico di tipo Th2.

Conclusioni

La cute non è una barriera statica, ma un complesso tessuto sensoriale che comunica con il sistema nervoso, il sistema endocrino e immunitario al fine di mantenere e proteggere l’omeostasi interna. Ha profonde implicazioni psicologiche ed esiste una relazione tra fattori psicologici, stress e malattie cutanee. Queste nuove conoscenze, in continuo sviluppo, sostengono la visione omeopatica e il suo approccio totalitario o meglio sistemico sulla condizione cronica e individuale di ciascun malato. In particolare forniscono spiegazioni scientifiche atte a sostenere l‘ipotesi hahnemanniana che le manifestazioni cutanee rappresentino la parte esterna del quadro sistemico, che stress, distress psicologico ed emozioni negative possano agire come elementi scatenanti lo sviluppo o l’esacerbazione di malattie cutanee e sia indispensabile considerare non solo il quadro cutaneo, ma la totalità dei sintomi fisici e mentali del malato per poter intervenire a livello sistemico.

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