Denuncia sanitaria

Caso Mediator - Il benfluorex, una storia ignobile. Una saga durata 33 anni

Fonte: Dialogo sui farmaci


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mediator
Il benfluorex è un derivato della fenfluramina ossia la N-(benzoyloxy-2-ethyl) norfenfluramine 1, un anoressizzante anfetaminico

Tra i 500 e i 2.000 cittadini francesi sono morti (e molti di più si sono ammalati) di valvulopatia cardiaca in seguito all’assunzione tra il 1976 e il 2009 di benfluorex, un farmaco anoressizzante travestito da adiuvante glicometabolico per soggetti diabetici. La storia di come ciò sia potuto accadere è ignobile, come tutte le storie che fanno prevalere sul diritto alla salute delle persone gli interessi economici di qualcuno, in questo caso quelli dei laboratori Servier, secondo gruppo farmaceutico francese.

Il benfluorex
Il benfluorex è un derivato della fenfluramina ossia la N-(benzoyloxy-2-ethyl) norfenfluramine 1, un anoressizzante anfetaminico. Nonostante il nome stesso contenga il suffisso –orex (segmento chiave che per l’OMS defi nisce gli agenti anoressizzanti), è stato immesso in commercio con l’indicazione per il trattamento delle "siperlipidemie che non rispondono al trattamento dietetico" e come "scoadiuvante nell’obesità associata ad alterazioni del metabolismo glicolipidico" 2-6. In realtà, da un punto di vista strettamente farmacologico non vi è praticamente differenza tra fenfluramina e benfluorex, poichè per entrambi il metabolita attivo è lo stesso: la norfenfluramina.

Da qui inizia la storia
Fin dall’inizio degli anni ‘80 case report e studi retrospettivi evidenziano una possibile correlazione tra l’uso della fenfluramina e l’ipertensione polmonare 7-9. Si tratta di una malattia rara (incidenza di 1/500.000) e mortale, nella maggioranza dei casi è secondaria ad una patologia polmonare o cardiaca (valvolare). Nel 1995 lo studio IPPHS (Studio Internazionale sull’Ipertensione Polmonare Primaria), finanziato da Servier, conferma l’esistenza del rischio d’ipertensione polmonare in seguito all’assunzione di anoressizzanti, in particolare fenfluramina 10. Nel 1997, fenfluramina viene ritirata dal commercio francese ed europeo assieme a dexfenfluramina, uno dei suoi due analoghi 11. L’altro analogo, benfluorex, rimane in commercio in Europa, tranne che in Svizzera, perchè non aveva le indicazioni come anoressizzante nelle preparazioni galeniche, ma come specialità farmaceutica per la regolazione del metabolismo glico-lipidico 12,13.

Benfluorex è un antidiabetico o un’amfetamina?
Dal 1995 il benfluorex, per via della sua potenziale pericolosità era ufficiosamente sotto inchiesta da parte dell’Agenzia francese di sicurezza sanitaria sui farmaci (Afssaps). L’inchiesta diventerà uffi ciale nel 1998. In realtà la richiesta di ritiro dal mercato del benfluorex da parte dell’agenzia avrebbe potuto essere avanzata fin dal 1985 ma questo punto arriverà all’ordine del giorno del Comitato Nazionale di Farmacovigilanza francese (CNPV) solo nel 2006 14.

Nel 1999 la Servier, sulla base di uno studio del diabetologo di Pisa, il prof. Del Prato, richiede di estendere l’indicazione di benfluorex non più come adiuvante ma come antidiabetico di prima linea paragonandone l’efficacia a quella di metformina 15. Questa richiesta viene respinta. Sempre nel 1999 i due farmacologi del Ministero della Sanità italiano, Giuseppe Pimpinella e Renato Bertini Malgarini, sollecitano l’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) circa il sospetto che “i pazienti trattati con benfluorex siano esposti a livelli potenzialmente tossici di norfenfluramina” 16. Nello stesso anno vengono notifi cati in Francia un caso di valvulopatia aortica ed uno di ipertensione polmonare conseguenti all’assunzione di benfluorex 16. Nonostante ciò, i laboratori Servier, l’Afssaps e l’EMA (ma anche l’Agenzia Italiana) non reagiscono,  nemmeno dopo la pubblicazione su Circulation nel 2000 di uno studio sull’associazione tra l’insorgenza della cardiopatia valvolare (VHD) e l’attivazione dei recettori 5HT2b da parte dei metaboliti della fenfluramina, tra cui norfenfluramina 17. In risposta, Servier nel 2001 propone all’Afssaps uno studio clinico, il trial Regulate, di confronto tra Mediator(R) e pioglitazone nei pazienti diabetici di tipo 2 della durata di 12 mesi.

Nel 2003 l’Agenzia spagnola segnala all’EMA un caso di valvulopatia 18: il benfluorex viene ritirato dal mercato spagnolo e dobbiamo aspettare fino al 2004 per il ritiro dal mercato italiano. Nel 2004-2005 il protocollo dello studio Regulate viene discusso con le autorità regolatorie francesi 19, mentre in Francia 20 continua la segnalazione di casi di valvulopatia (saranno circa 30 tra il 1998 ed il 2009) 21.

Nel 2006 il prof. Moulin pubblica i risultati di un RCT, in doppio cieco verso placebo, finanziato da Servier. Da questo studio viene dimostrata la superiorità di benfluorex rispetto al placebo nella riduzione dell’1% di emoglobina glicata (HbA1c) in pazienti diabetici tipo 2 non sufficientemente controllati con sulfanilurea e in cui la metformina era controindicata o non tollerata 22. In base a questi dati la Servier nel 2007 chiede all’Afssaps di approvare benfluorex nella terapia del diabete, richiesta rifiutata perchè i dati a supporto erano inadeguati 16.

Anzi, nell’aprile dello stesso anno, l’Afssaps revoca l’indicazione di benfluorex per l’iperlipidemia 16,23. Sempre nel 2006 il prof. Moulin inizia lo studio Regulate.

Nel 2009, la dott.ssa Franchon, una pneumologa bretone, pubblica 5 casi di grave ipertensione atriale polmonare (PHA) ed uno di malattia valvolare cardiaca in pazienti che avevano assunto benfluorex24. La Franchon, in accordo con l’Afssaps avvia uno studio retrospettivo caso-controllo su 682 pazienti ricoverati nell’ospedale universitario di Brest (Francia) dal primo gennaio 2003 al 30 giugno del 2009. Nel 70% dei pazienti esposti a benfluorex è stata dimostrata una forte associazione tra l’uso del farmaco e il rigurgito mitralico (OR 40,4; IC 95% 9,7 - 168,3) 25.

A gennaio del 2009 il prof. Moulin pubblica un altro lavoro, sempre finanziato da Servier, relativo all’efficacia e alla sicurezza di benfluorex come terapia aggiuntiva nella riduzione dell’1% di HbA1c. I soggetti trattati con benfluorex presentavano diabete tipo 2 ed erano in monoterapia con sulfanilurea ma avevano delle limitazioni d’uso per metformina 27.
L’efficacia di benfluorex non viene dimostrata, infatti l’HbA1c nei pazienti trattati rimane stabile dalla 18°-34° settimana (il periodo dello studio). Invece, si rileva una maggiore percentuale di effetti avversi considerati non gravi a livello dell’apparato gastrointestinale 26.

Alla fine di settembre 2009, l’Afssap viene a conoscenza dei dati preliminari dello studio Regulate. Dagli esami ecocardiografici condotti su 847 pazienti dopo un anno di trattamento con benfluorex viene evidenziato un aumento di anomalie valvolari funzionali considerate banali, ma statisticamente significative, che si erano verificate circa tre volte di più nei pazienti in trattamento con benfluorex rispetto ai pazienti in trattamento con pioglitazone (26,5% vs 10,9%, p <0,0001) 27,28. Sono state osservate anomalie valvolari morfologiche anche due volte più frequenti con benfluorex rispetto a pioglitazone (2,6% vs 1,3%, p<0,264).

Ci vogliono 9 anni, dal 1999 al 2009, dalla proposta da parte di Servier di condurre lo studio Regulate, perchè ne vengano descritti i dati preliminari, peraltro non ancora accessibili in una pubblicazione completa, citati solamente nel report dell’Afssaps e in un abstract di un poster 27,28.

Nel frattempo l’Afssaps riceve nel 2009 i risultati di uno studio di coorte retrospettivo su oltre 1 milione di diabetici di età compresa tra i 40 e i 69 anni che avevano ricevuto almeno tre successive prescrizioni di un qualsiasi antidiabetico nel 2006 23. Dai dati viene rilevato come il rischio di una qualsiasi insufficienza valvolare cardiaca sia aumentato di 3 volte per i pazienti diabetici che avevano assunto benfluorex (RR 2,9; IC 95% 2,2-3,7; RR aggiustato 3,1; IC 95% 2,4-4,0).

Sulla base di questi risultati, il 30 novembre 2009 l’Afssaps decide di sospendere Mediator(R) dal mercato francese 28 e nel giugno del 2010, l’EMA decide finalmente di revocare l’autorizzazione al commercio in tutti gli Stati membri europei dei medicinali contenenti benfluorex 4.

Quali conseguenze in 33 anni?
Tra i 500 e i 2.000 cittadini francesi, prevalentemente donne, sono morti (e molti di più si sono ammalati) di valvulopatia cardiaca in seguito all’assunzione tra il 1976 e il 2009 di benfluorex 30. Solo nel gennaio 2011 un’inchiesta del Ministro francese del lavoro e della sanità ha spiegato in un sorprendente rapporto di 260 pagine, come sia stato possibile autorizzare e mantenere in commercio per 33 anni un farmaco che fin dagli anni ‘90 avrebbe dovuto allertare le autorità di farmacovigilanza 14. Da questo rapporto dell’Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS), di tutti coloro che sono stati coinvolti nello scandalo, pochi sono rimasti con una reputazione senza macchia. La Servier viene accusata di un marketing del farmaco “in contrasto con le sue proprietà mediche” e di una indebita lobbying sui regolatori e sulla comunità dei medici per garantire il successo della commercializzazione del suo prodotto 14,16,30.

La mossa iniziale di Servier è stata quella di accreditare il benfluorex, a dispetto delle sue vere caratteristiche farmacologiche di anoressizzante, come farmaco adiuvante nella terapia dell’ipertrigliceridemia prima e del diabete nei soggetti in sovrappeso poi.
Afssaps è stata considerata “inspiegabilmente tollerante rispetto ad un farmaco senza un vero e proprio valore terapeutico”.
L’IGAS dipinge l’Agenzia del farmaco francese come “sovraccarica”, “invischiata in ingombranti e complesse procedure legali” e “trattenuta dalla paura di un contenzioso”.

I legami malsani tra industria e regolatori sono stati ritenuti i principali colpevoli della vicenda.
Nel rapporto viene evidenziata una gestione “al contrario” del principio di precauzione, meglio defi nita come la “tirannia del principio di precauzione” 14. In altre parole: “primum non nocere” riferito alle industrie farmaceutiche, salvo poi all’ultimo, quando si è rientrati dei costi (Servier riporta un guadagno sulle vendite annuali di Mediator(R) intorno a 20 milioni € all’anno) 16 ritirare il farmaco. La salute del paziente quindi passa in secondo piano.
E i medici?

Certamente le analogie tra benfluorex e la fenfluramina erano ignote ai medici, che, forse con superfi cialità e influenzati dal marketing farmaceutico, ritenevano un peccato veniale prescrivere off-label un farmaco “regolatore del metabolismo nei pazienti diabetici” con un discreto effetto dimagrante a pazienti che diabetici non erano. Lo dimostrano le circa 80 sanzioni comminate nel 2000 dal Consiglio Nazionale dell’Ordine dei Medici per “scorretta prescrizione di Mediator (R) in assenza di indicazioni” 30. Dal 1997 in poi, benfluorex era l’unico superstite di una classe di farmaci, gli anoressizzanti, i cui componenti erano stati tolti dal commercio per i gravi effetti collaterali.

Va anche detto che La Revue Prescrire, la prima a lanciare un forte allarme nel 2003 e a richiedere il ritiro del farmaco nel 2005, già dal 1997 aveva sconsigliato l’uso di benfluorex sulla base della scarsa effi cacia documentata e della scarsa conoscenza degli effetti collaterali 31,32.

Quali riflessioni?
Questa vicenda ha avuto una grande eco in Francia, ha scosso i vertici dell’Afssaps e portato ad un ripensamento del sistema di farmacovigilanza, minando il rapporto di fiducia tra cittadini e le autorità regolatorie del farmaco. Nel nostro Paese se ne è parlato molto di meno, come se la vicenda riguardasse solo i nostri cugini d’oltralpe, dimenticando che benfluorex è stato ritirato in Italia solo nel 2004.

Nel numero dell’edizione inglese di aprile 2011 33, la Revue Prescrire, che con perseveranza e ostinazione ha denunciato le ambiguità della vicenda benfluorex, pubblica le proposte elencate alla Conferenza Nazionale Francese sui farmaci, alla quale è stata invitata a partecipare. Sono 57 i punti che, mettendo al centro il paziente, propongono un profondo ripensamento nella gestione politica del farmaco, a partire dai criteri per gli studi registrativi fino a quelli su cui si deve basare un sistema di farmacovigilanza capace di tutelare i cittadini, sono solo “francesi”, che dovrebbero fare riflettere anche a livello europeo, quindi italiano.

Trasparenza delle Agenzie regolatorie, accesso ai documenti riguardanti le loro decisioni e motivazioni, dichiarazione e verifica dei conflitti di interesse, sanzioni delle situazioni/comportamenti non conformi, dovrebbero essere i presupposti sui quali costruire una robusta e pro-attiva farmacovigilanza che incoraggi studi indipendenti post-marketing, coinvolga e informi medici, infermieri, farmacisti e cittadini.

Questi suggerimenti sono di rilevante interesse anche per la farmacovigilanza italiana, che potrebbe, utilizzando le sue strutture periferiche, trarne spunto per potenziare il ruolo del responsabile di farmacovigilanza locale, dando maggiore enfasi al suo compito di mediatore tra i prescrittori e l’Agenzia regolatoria. Allo stesso tempo sarebbe utile promuovere i nuovi strumenti “online” al fine di rendere maggiormente accessibili le informazioni sulla sicurezza dei farmaci alla rete dei prescrittori, a tutti i professionisti della salute e ai semplici consumatori 34.


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34. R Satolli. Focus farmacovigilanza 2011; 1.



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